Hledáme Achillovu patu nádorových buněk, říká vědkyně. Jakou rakovině předvídá budoucnost?

Dnes 39letou Lenku Bešše vždy zajímala biologie, což ji přivedlo ke studiu molekulární biologie a genetiky na Masarykově univerzitě. V průběhu studia jí však zemřela babička na rakovinu slinivky.

ČTĚTE TAKÉ: S příchodem příznaků „tichého zabijáka“ bývá pozdě. Naději pacientům nabízí cílený screening

„Myslím, že to byl jeden z důležitých momentů, kdy jsem si říkala: ‚Spousta lidí ve svém okolí má někoho, kdo je onkologickým pacientem. Někdo tu rakovinu překoná a povede se ji vyléčit, někdo bohužel ne.‘ Fascinovalo mě protnout biologické poznání a znalosti se studiem onkologie,“ vzpomínala pro CNN Prima NEWS.

Při svém studiu se zabývala nekódujícími RNA u hematologické malignity – tedy nádorového onemocnění krve. V rámci tohoto tématu uvažovala nad tím, kam dál pokračovat, až se naskytla možnost odjet do Švýcarska, kde nakonec strávila devět let: dva roky na postdoktorandské stáži a sedm let jako vedoucí laboratoře. Když přišla nabídka pozice vedoucí výzkumné skupiny Imunoterapie nádorů v Národním ústavu pro výzkum rakoviny v Česku, i kvůli rodině neváhala a vrátila se dělat vědu na Lékařskou fakultu Masarykovy univerzity.

Pozice vedoucí výzkumné skupiny Imunoterapie nádorů. Samotný název člověku napoví, co vše vaše práce obnáší, ale mohla byste to přiblížit?
Začátek této práce je ve Švýcarsku. Naším dlouhodobým cílem je pochopit mechanismy rezistence, tedy odolnosti vůči léčbě. Typů rakovin je opravdu spousta a každá reaguje trochu jinak na různé léky. Právě z toho důvodu nemáme univerzální typ léčby na všechny druhy rakoviny, musíme volit podle toho, zda se jedná o nádory krve, plic nebo třeba prsu. Některé léčebné strategie fungují velmi dobře, jiné méně. V případě hematoonkologie, zejména u mnohočetného myelomu (zhoubná choroba kostní dřeně, pozn. red.), kterým jsme se zabývali, jde o velmi plastické onemocnění. Tedy, vrací se ve formě, která je rezistentní k terapii, jež předtím byla použita. O co se vlastně snažíme? Identifikovat nějakou „Achillovu patu“ nádorů tak, jak se mění. Jak změní svoji biologii, aby přežily působení toho daného léku – tím však možná otevírají pomyslné okno k tomu, aby se staly citlivější vůči jinému léku. Tohle vše ústí k tomu, že se k léčbě širokého spektra nádorů používá právě imunoterapie. Ovšem u některých pacientů funguje velmi dobře a u jiných léčba selhává nebo třeba po roce progredují, tedy dojde k progresi nemoci. Těch faktorů proč je velká řada.

Takže to, co je nyní náplní vaší práce, je zkoumat tyto příčiny a hledat zmiňovaná okna pro vhodnější léčbu nádorů?
Přesně tak. Poslední rok, co jsem zpět v České republice, se snažíme etablovat různé modely a metody, abychom mohli zkoumat to, jak se nádory samy o sobě mění, aby se staly vůči imunoterapii necitlivé. Zároveň je ale nutné se dívat i na komunikace mezi nádorovými buňkami a buňkami okolí. Rezistence je totiž daná i touto interakcí. Nádorové buňky ty okolní umí ovlivnit tak, že namísto toho, aby byly protinádorové, se stávají jejich pomocníky. Tyto interakce chceme modelovat, pochopit a třeba i vypnout, anebo samotný model adaptovat tak, aby byl rezistentní vůči terapii. Díky tomu bychom mohli mechanismy rezistence pochopit.

Během terapie typu radioterapie nebo chemoterapie snažíme otrávit pacienta na možné minimum, aby přežil, ale maximum, aby to nepřežily nádorové buňky.

Když se člověk zamyslí nad způsoby léčby rakoviny, nejčastěji se mu vybaví chirurgický zákrok, po němž v mnoha případech nastupuje chemoterapie, radioterapie a další. V čem se v přístupu léčby liší imunoterapie?
Když to řeknu ošklivě, tak se během terapie typu radioterapie nebo chemoterapie snažíme otrávit pacienta na možné minimum, aby přežil, ale maximum, aby to nepřežily nádorové buňky. Vždy se vlastně jedná o léky, u nichž víme, že jsou cytotoxické. Nádory jsou více citlivé k působení léku a lidské tělo jako celek ho přežije. Podobně u radioterapie ozařujeme celého pacienta nebo jen lokálně, například v rámci léčby nádoru mozku. Nicméně efekty léčby pacienti pociťují v průběhu léčby dlouhodobě. Oproti tomu imunoterapie vychází z poznání toho, jak v našem těle fyziologicky funguje imunitní systém.

Můžete to přiblížit?
Když si představíme míru dělení určitých buněk v našem těle – obzvláště některých rychle dělících se tkání, třeba střevní výstelky nebo krve – tak nám v tom těle vzniká každý den spousta mutací. Ty se samozřejmě nepřeklopí do těch rakovinotvorných. Náš imunitní systém je nastaven tak, aby buňky, které mají nějaká poškození, rozpoznal a eliminoval. Proto například rakovina vzniká v pozdějším věku u starších lidí: imunitní systém je slabší, není tak efektivní a nedokáže takové buňky tak dobře rozpoznávat. Zároveň je to dáno i tím, že se maligní transformace (procesy, které vedou ke vzniku zhoubného nádoru, pozn. red.) děje v čase dlouhodobě. U starších lidí tak máme „více času“ na to, aby buňky dokázaly akumulovat několik genetických změn, které vyústí ve vznik rakovinové buňky.

MOHLI JSTE PŘEHLÉDNOUT: V boji s long covidem pomůže speciální tým expertů. Případů je poměrně hodně, říká Prymula

Imunoterapie tak vychází z poznání, jak naši „přirození zabíječi“ dokážou bojovat proti infekcím nebo buňkám, které se v našem těle chovají nějak divně. Víme, že v rámci vzniku nádoru je spousta z nich utlumených nádorovou signalizací – tím, jak nádor ovlivňuje své okolí. Imunoterapií se například snažíme znovu nakopnout „buňky zabíječe“ k tomu, aby byly aktivní nebo se jim snažíme pomoct rozpoznat nádorovou buňku. Mohou být například aktivní, ale nádorovou buňku nevidí, neumí ji rozpoznat. Případně se přímo snažíme buňku, která je schopna zabít, vybavit specifickým receptorem pro molekulu, která je přítomna na povrchu nádorových buněk – snažíme se ji na ni přímo přilepit, aby uměla nádorovou buňku rozpoznat.

Už na začátku jste zmiňovala, že u někoho tato léčba znatelně zabírá, u některých může selhat. Víte nebo tušíte, proč se to děje?
Mechanismy rezistence jsou rozličné. Například se snažíme imunitnímu systému pomoci, pošleme tam laboratorně upravené buňky, které jsou schopné zabít, ale nádorové prostředí je tak nehostinné a agresivní, že jsou tyto buňky záhy „usmrceny“ a vlastně nic moc neudělají. Také se může stát, že námi upravené buňky jsou zabity těmi, co už v těle přirozeně máme – protože na povrchu mají nějakou molekulu, která nese signál k rozpoznání. Globálně se celý výzkum snaží najít nějaký nádorově specifický antigen, molekulu, která je pro nádor opravdu velmi specifická, abychom eliminovali vedlejší projevy. Někdy se stane, že nádorové buňky, které jsou napadány, v průběhu evoluce vytvoří klony, které už na povrchu danou značku nemají. Jsou zkrátka schopny normálně žít, jenom opět obejdou mechanismus, který jsme využili ve prospěch toho, abychom posílili imunitní odpověď. Jsou samozřejmě i další faktory: jak se nádor vyvíjí, tak uvnitř něj mohou vzniknout nějaké jiné mutace, které mu opět umožní přežít a imunitní systém ho nevidí.

Z vašeho popisu si imunitní systém představuji jako pomyslnou první frontovou linii v bitvě s nádorovými buňkami…
Je to přesně tak. Funkční imunitní systém musí být velmi jemně balancován či udržován, aby byl připraven nás bránit vůči něčemu cizímu, ale zároveň, aby nebyl příliš aktivní. Při takové aktivitě vznikají různé autoimunitní onemocnění, které taky nechceme. Imunitní systém monitoruje i to, jestli se zvenčí dostane nějaký patogen, anebo naopak, zda uvnitř nedochází k nějakým nežádoucím změnám. Spousta vzniků nádorů je přičítaných i chronickému stresu, který určitým způsobem oslabuje imunitní buňky v našem těle. Stejně tak nesprávná životospráva může ovlivnit funkci imunitních buněk. Všechno je propojené. Řada lidí si například spojuje momenty, kdy pociťují přílišný stres, následně vypnou a onemocní. To je velmi časté: imunitní buňky se částečně oslabí a my jsme tak vnímavější nejen k patogenům, které na nás číhají venku, ale i v rámci našeho samotného těla.

Mluvila jste o mutacích nádorových buněk, jejich klonování a přizpůsobování se prostředí tak, aby si jich imunitní systém nevšiml. Jak se jim to ale vlastně daří?
Je to dáno vývojem nádoru, který se mění v čase. Vývoj nádoru k více agresivním formám je spojován se vznikem nových a nových mutací, které jim umožňují přežít. Určitým systémem „pokus-omyl“ vyvinou mutaci, která jim například umožní přežít v rámci působení imunitního systému. Mechanismy jsou různé. Některé nádory na svém povrchu například mají molekuly, které říkají imunitním buňkám: „Stůj, tady mě nemůžeš zabít.“ Tímto přímým propojením imunitní buňky inaktivují – i přesto, že nádorové buňky rozpoznají, tak je tímto způsobem zastaví. A pak je zde souhra nádorových buněk s jinými, které jim pomáhají.

ČTĚTE TAKÉ: Pozor na čtyři příznaky rakoviny tlustého střeva. Žena je ignorovala, teď varuje ostatní

Když se zastavíme u toho, co je ve vašem oboru cílem: Máte ambice dojít k tomu, aby se lidské tělo takříkajíc nádorovým buňkám, potažmo rakovině jako nemoci, ubránilo samo?
V určitých fázích, kdy je nádor již v těle přítomen, že bychom člověku dali nějaký prášek a imunitní systém začal fungovat? To si myslím, že úplně nebude. Snažíme se zjistit, proč u některých typů nádorů imunoterapie například funguje hůře nebo proč se některé typy nádorů i přesto, že jsou léčeny imunoterapií, vrací. Abychom potom mohli třeba navrhnout lékovou kombinaci, kterou bychom mohli zvolit s imunoterapií a tak ji posílili. A v neposlední řadě, když budeme znát mechanismus, jakým se nádor vyvine – aby se imunitnímu systému vyhnul – mu v tom zabránili, a tím pádem docílili efektivnější imunoterapie. Jak jsem říkala na začátku, hledáme Achillovu patu nádorových buněk.

Rozumím, ale zároveň hypoteticky: Myslíte si, že se dostaneme jednou do bodu, kdy bude rakovina zvládnutelnou nemocí? Nevznikne například prášek, který nás zázračně vyléčí, ale že nastane moment, kdy ani samotný účinnější proces léčby pacienta nebude tak vysilující pro jeho tělo?
Myslím, že jsme nyní v takovém bodě, kdy se prodlužuje délka života pacientů – a s tím pozorujeme i vyšší výskyt rakoviny, neboť bohužel vzniká zejména ve vyšším věku. Co se týče té terapie: v ideálním případě by to tak bylo. Opravdu by šlo o to najít terapii, která je účinná, ale zároveň je pro pacienta zvládnutelná. To souvisí nejen se samotnou léčbou, ale i s udržením kvality života pacientů během nebo po léčbě. Například první chemoterapeutické přístupy byly spojené s tím, že kvalita života je velmi špatná, protože pacienti mají spoustu vedlejších efektů. U imunoterapie je právě pozitivum, že těch vedlejších efektů je méně. Ale samozřejmě, spousta věcí je ještě v plenkách. Stejně, jako se učíme vliv chemoterapie na přeživší po dvaceti letech, tak stejně tak uvidíme, jaký vliv bude mít po stejné době imunoterapie. Rakovinu jako takovou podle mě v dohledné budoucnosti nevyléčíme, ani ji nějakým způsobem nezvládneme předejít. Ale co bychom mohli zvládnout, je modulovat kvalitu života pacientů během a po léčbě.

MOHLI JSTE PŘEHLÉDNOUT: Čekáme chřipkovou epidemii, tvrdí Prymula. Předpověděl, kdy v Česku propukne v plné síle